Vías de señalización anabólicas en el hueso y su potencial aplicación en la terapéutica

Para el manejo actual de la osteoporosis contamos con la terapia antirresortiva, que estabiliza la arquitectura ósea sin lograr su restauración y la anabólica (teriparatida: único aprobado por la FDA) que restaura y aumenta la masa ósea. La identificación de reguladores moleculares con efecto anabólico sobre el hueso ha permitido el desarrollo de nuevas terapias para el manejo de esta patología cada vez más prevalente. La vía de señalización Wnt/?-catenina aumenta la masa ósea a través de la diferenciación de células mesenquimales hacia osteoblastos y mediante el estímulo de la replicación de preosteoblastos e inhibición de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, siendo las proteínas esclerostina y DKK1 (Dickko- pf 1) sus principales antagonistas. Se encuentran actualmente en desarrollo anticuerpos monoclonales humanizados contra estas proteínas (Ac anti esclerostina y anti DDK1) que tienen a un efecto formador de hueso. Otra alternativa de uso local es la Proteína Morfogénica de Hueso 2, recombinante humana (rhBMP-2), con capacidad osteogénica, que ha demostrado aumentar la resistencia ósea en zonas de fracturas, acelerando la consolidación de las mismas. Estos nuevos reguladores del remodelado óseo representan una alternativa terapéutica de la osteoporosis y otros trastornos asociados al desequilibrio entre la resorción y la formación ósea. Summary The current management of osteoporosis includes antiresorptive therapy, which stabilizes bone architecture without achieving its restoration, and anabolic therapy (Teriparatide: the only agent approved thus far by the FDA), which restores and increases bone mass. The identification of molecular regulators with anabolic effect on bone has allowed for developing new therapies for the management of this increasingly prevalent condition. The Wnt/?-catenin signaling pathway increases bone mass via differentiation of mesenchymal cells into osteoblasts, stimulation of pre-osteoblasts replication and inhibition of the apoptosis of osteoblasts and osteocytes, with the proteins Sclerostin and DKK1 (Dickkopf 1) being its main antagonists. Humanized monoclonal antibodies against these proteins (anti-sclerostin and anti-DDK1 Ab), which have bone forming effects, are currently being developed. Another alternative is the local use of human recombinant bone morphogenetic protein 2, (rhBMP-2), a protein with osteogenic capacity, which has been shown to increase bone strength at fracture areas, accelerating their consolidation. These new bone remodeling regulators represent a therapeutic alternative for osteoporosis and other disorders associated with an imbalance between bone resorption and formation

Vías de señalización anabólicas en el hueso y su potencial aplicación en la terapéutica

Para el manejo actual de la osteoporosis contamos con la terapia antirresortiva, que estabiliza la arquitectura ósea sin lograr su restauración y la anabólica (teriparatida: único aprobado por la FDA) que restaura y aumenta la masa ósea. La identificación de reguladores moleculares con efecto anabólico sobre el hueso ha permitido el desarrollo de nuevas terapias para el manejo de esta patología cada vez más prevalente. La vía de señalización Wnt/β-catenina aumenta la masa ósea a través de la diferenciación de células mesenquimales hacia osteoblastos y mediante el estímulo de la replicación de preosteoblastos e inhibición de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, siendo las proteínas esclerostina y DKK1 (Dickko- pf 1) sus principales antagonistas. Se encuentran actualmente en desarrollo anticuerpos monoclonales humanizados contra estas proteínas (Ac anti esclerostina y anti DDK1) que tienen a un efecto formador de hueso. Otra alternativa de uso local es la Proteína Morfogénica de Hueso 2, recombinante humana (rhBMP-2), con capacidad osteogénica, que ha demostrado aumentar la resistencia ósea en zonas de fracturas, acelerando la consolidación de las mismas. Estos nuevos reguladores del remodelado óseo representan una alternativa terapéutica de la osteoporosis y otros trastornos asociados al desequilibrio entre la resorción y la formación ósea.The current management of osteoporosis includes antiresorptive therapy, which stabilizes bone architecture without achieving its restoration, and anabolic therapy (Teriparatide: the only agent approved thus far by the FDA), which restores and increases bone mass. The identification of molecular regulators with anabolic effect on bone has allowed for developing new therapies for the management of this increasingly prevalent condition. The Wnt/β-catenin signaling pathway increases bone mass via differentiation of mesenchymal cells into osteoblasts, stimulation of pre-osteoblasts replication and inhibition of the apoptosis of osteoblasts and osteocytes, with the proteins Sclerostin and DKK1 (Dickkopf 1) being its main antagonists. Humanized monoclonal antibodies against these proteins (anti-sclerostin and anti-DDK1 Ab), which have bone forming effects, are currently being developed. Another alternative is the local use of human recombinant bone morphogenetic protein 2, (rhBMP-2), a protein with osteogenic capacity, which has been shown to increase bone strength at fracture areas, accelerating their consolidation. These new bone remodeling regulators represent a therapeutic alternative for osteoporosis and other disorders associated with an imbalance between bone resorption and formation

El papel de la respuesta inmune en el desarrollo y progresión de la osteoartritis

La Osteoartritis (OA) es una patología crónica y de etiología multifactorial que tiene una gran prevalencia en caballos, animales de compañía y humanos. Aunque conocemos la gran importancia clínica y económica de esta enfermedad, la comprensión de su patogenia aún está en desarrollo. Actualmente se considera que el sistema inmune juega un papel muy importante en la regulación y perpetuación de la inflamación articular de bajo grado, que resulta finalmente en la destrucción del cartílago y afección de estructuras adyacentes. Por ello, el objetivo de este Trabajo Fin de Grado es realizar una revisión bibliográfica sobre la implicación de la respuesta inmune en la fisiopatogenia de la OA equina, y establecer su relación con posibles biomarcadores y dianas terapéuticas. Es necesario cambiar el paradigma de que el sistema inmune se encarga únicamente de la defensa del organismo frente a agentes infecciosos, y empezar a comprender el papel que ejerce la respuesta inmune en la osteoartritis y otros procesos. Estudiar la etiopatogenia de la OA es esencial tanto para para poder desarrollar sistemas de diagnóstico temprano mediante el uso de biomarcadores, que abarquen además la monitorización y respuesta al tratamiento, como para relacionar los procesos que tienen lugar con posibles dianas terapéuticas. De esta forma, los nuevos avances terapéuticos buscan desarrollar tratamientos desde un abordaje multimodal de todos los tejidos implicados, además de lograr terapias individualizadas según las características y fenotipos de cada paciente.<br /

Osteoarthrosis and foot. Basis of bioregulator treatment

La OsteoArtrosis (OA) es un síndrome complejo, que afecta a las estructuras no solo articulares sino periarticulares como ligamentos, tendones y sistema miofascial, generando un cuadro clínico en el que predomina los síntomas neurogénicos, a consecuencia de un fenómeno conocido como “facilitación” o “campo interferente”. Las últimas investigaciones avalan como causa primaria de la OA las cargas inadecuadas soportadas por el complejo articular debido al mal alineamiento segmentario; y la inflamación sinovial, antaño causa inicial, como proceso secundario a la presencia de fragmentos cartilaginosos, debido a su deterioro, en el espacio articular. La Biopuntura de medicamentos Biorreguladores aporta una perspectiva terapéutica que abarca todos los elementos implicados en esta patología, su clínica y el proceso degenerativo del “órgano articular”.Osteoarthritis (OA) is a complex syndrome, which affects not only the structures but periarticular joint such as ligaments, tendons and myofascial system, resulting in a clinically predominant neurogenic symptoms as a result of a phenomenon known as “facilitation” or “interference field.” Recent investigations support as the primary cause of OA inappropriate burdens borne by the joint complex due to segmental malalignment, and synovial inflammation, once the initial cause, as a process secondary to the presence of cartilage fragments, due to deterioration in the joint space. The drug Biopuntura Bioregulators provides a therapeutic perspective that encompasses all the elements involved in this pathology, clinical history and the degenerative process of “joint authority.

Uso de células madre mesenquimales como terapia regenerativa para el tratamiento de la Osteoartritis equina

La enfermedad degenerativa articular (EDA) u Osteoartritis (OA), es una de las principales enfermedades causantes de la claudicación crónica en los caballos. Por ello, en el siguiente trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica con el fin de estudiar y evaluar el grado de repercusión, efectividad y eficiencia de tratamiento que tiene el uso de células madre mesenquimales, también llamadas MSCs (Mesenchymal Stem Cells), como terapia regenerativa para tratar y frenar el desarrollo de la Osteoartritis equina. La línea expositiva de este estudio ha contemplado, en primer lugar, una descripción genérica de la importancia y repercusión del sistema músculoesquelético en los caballos, así como las principales enfermedades articulares más frecuentes. A continuación, se ha analizado el concepto de la OA equina, en la cual, se ha realizado una primera introducción a la fisiopatología, sintomatología, diagnóstico y principales tratamientos de la misma. Finalmente, se ha establecido el marco científico principal del estudio, donde se han desarrollado y constatado las conclusiones de viabilidad terapéutica de las células madre mesenquimales (MSCs) en el tratamiento de esta patología. Los resultados que componen esta revisión se han obtenido a través de artículos científicos actuales, siendo, la mayoría de ellos, datados entre los años 2015 y 2021. En esta revisión, se ha concluido que la terapia regenerativa con el uso de MSCs equinas supone una nueva ventana terapéutica, prometedora y de gran potencial y efectividad para tratar patologías articulares en los equinos como es la Osteoartritis equina.Degenerative joint disease (AJD) or Osteoarthritis (OA), is one of the main diseases causing chronic claudication in horses. For this reason, in the following work a bibliographic review has been carried out in order to study and evaluate the degree of repercussion, effectiveness and efficiency of treatment which has the use of mesenchymal stem cells (MSCs), also called MSCs (Mesenchymal Stem Cells), as regenerative therapy to treat and stop the development of the Equine osteoarthritis. The expository line of this study contemplates, firstly, a generic description of the importance and repercussion of the locomotor system in horses, as well as the main and most frequent joint diseases. Next, the concept of OA is analyzed, in which, a first introduction to its physiopathology, symptomatology, diagnosis and main treatments is made. Finally, the main scientific framework of the study is established, where the conclusions of the therapeutic viability of mesenchymal stem cells (MSCs) in the treatment of this pathology are developed and confirmed. The results that make up this review have been obtained through current scientific articles, most of them dated between 2015 and 2021. In this review, it has been concluded that regenerative therapy with the use of equine MSCs represents a new window therapeutic, promising and of great potential and effectiveness to treat joint pathologies in equines such as equine osteoarthritis.Veterinari

Acciones osteogénicas del fragmento C-terminal de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) en la regeneración ósea

Tesis doctoral inédita realizada en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía. Fecha de lectura: 23 de Junio de 2010

Caracterización ecográfica y abordaje terapéutico del síndrome doloroso de trocánter mayor: infiltración subfascial de plasma rico en plaquetas versus tenotomía.

186 p.El Síndrome Doloroso del Trocánter Mayor (GTPS) es un diagnóstico clínico caracterizado por dolor en la zona del trocánter mayor, que puede irradiar por la cara lateral del muslo hacia la rodilla y/o hacia la región glútea y lumbar. El dolor suele progresar con el tiempo y empeora durante la bipedestación prolongada, el ejercicio físico, la deambulación y la sedestación con las piernas cruzadas. El GTPS afecta entre el 10 y el 25% de la población general, principalmente mujeres de edad media (40-60 años), con una proporción mujer/hombre de 4:1. Este síndrome doloroso tradicionalmente se atribuye principalmente a una tendinopatía del glúteo medio y/o menor, siendo ésta la tendinopatía más prevalente de la extremidad inferior. La lesión de los tendones glúteos medio y/o menor ocurre en la zona de inserción en el trocánter mayor, por lo que es considerado una entesopatía o tendinopatía insercional. La justificación de este trabajo de investigación viene dada por la elevada prevalencia que tiene el síndrome doloroso del trocánter mayor, sus notables repercusiones, tanto personales de dolor e incapacidad, como económicas y sociales. Esto se une al hecho de que se trata de un problema médico por resolver debido a un diagnóstico clínico y radiológico impreciso y a la falta de tratamiento ideal para su abordaje, lo que lo convierte en un tema interesante para la investigación biomédica. Por estas razones, es importante añadir precisión al diagnóstico ecográfico con el fin fundamental de mejorar el diseño y la calidad del tratamiento. Las limitaciones de los abordajes terapéuticos actuales confirman la necesidad de investigar nuevos tratamientos para GTPS. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es evaluar la eficacia clínica de la administración de PRP subfascial frente a la tenotomía en el GTPS, así como los cambios anatómicos inducidos por el tratamiento guiado por ecografía. Para ello es necesario en primer lugar, una caracterización ecográfica basal de los pacientesMétodo. Evaluamos la sonoanatomia de 88 pacientes con diagnóstico clínico de Síndrome Doloroso del Trocánter Mayor. Estudiamos la asociación entre los cambios patológicos del tendón con el dolor y la funcionalidad. Para valorar los abordajes terapéuticos propuestos, aleatorizamos los pacientes en dos grupos de tratamiento: Grupo Experimental, inyección subfascial de PRP y Grupo Control, tenotomía de la entesis. La principal variable de evolución fue una escala validada de funcionalidad ¿Hip Outcome Score¿ a 3, 6 y 12 meses, que incluye dos subescalas: HOS-ADL (actividades de la vida diaria) y HOS-SS (deporte); asimismo evaluamos el dolor (mediante la Escala Visual Analógica) a los 3, 6 y 12 meses.Resultados. Los pacientes en ambos grupos presentaron una mejoría clínica significativa un año tras la intervención. Las comparaciones entre grupos mostraron una mejoría en la subescala deporte un año tras la intervención p=.048, así como una reducción temprana del dolor (3 meses), p=.058, en el grupo que había recibido la inyección subfascial de PRP. A los 3 meses 60% de los pacientes en el grupo PRP y 33% en el grupo tenotomía presentaron una reducción del dolor por encima del 20%, p=.040. Tras PRP subfascial, hubo una disminución de pacientes con nódulos fasciales adyacentes al trocánter y/o distensión de la bursa, p=.006 and p=.004. El índice pelvis-trocánter (PTI) fue predictivo de los cambios en HOS-ADL y HOS-SS, p=.011 and p=.022. Conclusiones GTPS se caracteriza por ser una entesopatía calcificante degenerativa con funcionalidad reducida y dolor en la extremidad inferior. Tanto la inyección subfascial de PRP como la tenotomía son buenas opciones para el tratamiento del GTPS refractario. El primero induce una remodelación de la fascia y la bursa a lo largo del tiempo. En este estudio, los nódulos fasciales se relacionaron con el diagnóstico clínico de GTPS. Las características del espacio peritrocantéreo se deben valorar por ecografía para mejorar la precisión de la intervención y conseguir mejores resultados clínicos.BioCruces Bizkai

Caracterización de las células mesenquimales del paquete adiposo de Hoffa en pacientes con diferente grado de afectación articular

Desde la antigüedad es conocida la problemática que ocasionan las lesiones condrales y su dificultad de tratamiento por el escaso poder reparativo que presenta el cartílago. Hoy día son muchas las técnicas, algunas de ellas de complejidad y coste muy elevados, que tratan de dar solución a esta situación, dando idea de la magnitud del problema al que nos enfrentamos. El gran caballo de batalla al que nos enfrentamos en la lucha contra la degeneración articular o artrosis, no es otro que tratar de actuar en fases tempranas de la enfermedad en las que aún el proceso pudiera ser reversible. Es por ello que se dedica un gran esfuerzo al diagnóstico precoz de la enfermedad, con medios diferentes a los tradicionales (Rx), como son la RMN, artroscopia, etc. Sin embargo, la situación actual nos lleva un punto más allá en el tratamiento temprano de la artrosis, actuando en fase preclínica, a nivel molecular y celular. Fruto de esta preocupación, gran cantidad de factores de crecimiento, citoquinas y metaloproteinasas han sido descubiertos como integrantes del puzle bioquímico de la artrosis, sin que hasta la fecha conozcamos el factor determinante a controlar para evitar la degeneración articular..

Estudio del secretoma de las células madre de tejido adiposo y de péptidos PTHrP en células articulares osteoartríticas

La osteoartritis (OA) es la patología articular más frecuente y la causa más importante de discapacidad en personas de edad avanzada. Existe un gran interés en el estudio de nuevas dianas terapéuticas que puedan facilitar la prevención o tratamiento de la OA, ya que actualmente no existe ningún tratamiento eficaz. En este trabajo, se han abordado dos posibles nuevas estrategias: el medio acondicionado (MA) de las células madre del tejido adiposo (ASCs) y los péptidos derivados de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Las ASCs tienen un elevado potencial terapéutico. Numerosos estudios han mostrado que ejercen efectos beneficiosos en diferentes modelos de enfermedad a través de un aumento de la regeneración tisular debida, en parte, a su capacidad de diferenciación multipotencial. Sin embargo, estos beneficios también se deben a la disminución de las respuestas inmunitarias e inflamatorias, que parece depender de la actividad paracrina de las ASCs. Como resultado, se ha empezado a estudiar el secretoma de estas células para su posible empleo como terapia en la clínica. En nuestro estudio se ha analizado el efecto del MA de las ASCs en las células inflamatorias humanas monocitos y macrófagos. En monocitos estimulados con lipopolisacárido (LPS), el MA reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO), y normaliza el potencial de membrana mitocondrial, respecto a las células estimuladas con LPS. Además, el MA también disminuye significativamente los niveles de PGE2 y las funciones celulares de migración celular de monocitos y la fagocitosis de macrófagos. Nuestros resultados sugieren que el MA podría utilizarse en el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades inflamatorias. Varios estudios han mostrado los beneficios potenciales de las ASCs en la reparación del cartílago. En nuestro trabajo se ha puesto de manifiesto que el MA puede regular diferentes mediadores clave implicados en la degeneración del cartílago, en condrocitos osteoartríticos. Así, hemos observado que el MA aumenta la expresión de colágeno de tipo II en condrocitos osteoartríticos estimulados con interleucina(IL)-1β. En estas condiciones, el MA disminuye la actividad metaloproteinasa (MMP) en sobrenadantes celulares, así como los niveles de proteínas y ARNm de MMP-3 y MMP-13. Además, el MA aumenta los niveles de IL-10 y contrarresta los efectos de IL-1β en la producción del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-6, PGE2, NO, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL8, CCL19, CCL20, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5 y CXCL8. También reduce la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2), prostaglandina E sintasa microsomal (mPGES)-1 y NO sintasa inducible (iNOS). Estos efectos pueden ser debidos a la inhibición de la activación del factor nuclear-κB (NF-κB). El envejecimiento y la exposición a diferentes tipos de estrés determinan el fenotipo condrocítico en la OA. La exposición crónica a mediadores inflamatorios puede conducir a la senescencia inducida por estrés, que contribuye a la degeneración del cartílago en la OA. Este estudio ha demostrado que el MA de las ASCs puede regular la senescencia inducida por estrés en condrocitos osteoartríticos. Nuestros resultados indican que el MA disminuye la aparición de marcadores de senescencia inducidos por IL-1β, como la actividad β-galactosidasa asociada a senescencia (SA-β-Gal), la acumulación de focos de histona fosforilada H2AX (γH2AX) y los cambios morfológicos con formación de fibras de estrés de actina. Estos efectos son el resultado de la reducción de diferentes mediadores y vías de señalización: el estrés oxidativo, la activación de protein-cinasas activadas por mitógenos (MAPKs), la expresión de caveolina-1 y p21, y la acetilación de p53, la cual está relacionada con un aumento en la expresión de Sirt1. Consecuentemente, el MA puede ejercer efectos protectores en la degeneración de los tejidos articulares, contrarrestando la senescencia prematura de condrocitos osteoartríticos inducida por estrés inflamatorio. La OA se ha asociado con un metabolismo alterado del hueso subcondral. Ello justifica nuestro interés en el estudio de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la modificación del metabolismo óseo. Se han determinado los efectos de tres péptidos PTHrP: PTHrP (1–37) (N-terminal), PTHrP (107–111) y PTHrP (107–139) (C-terminales), sobre la producción de mediadores inflamatorios y degradativos, y la aparición de características senescentes inducidas por estrés inflamatorio en osteoblastos humanos osteoartríticos. La incubación con IL-1β de estas células en cultivo primario conduce a un aumento en la expresión de los marcadores de senescencia SA-β-Gal, γH2AX, p16, p21, p53 y caveolina-1, mientras que el tratamiento con PTHrP (107–111) o PTHrP (107–139) reduce significativamente estos parámetros. Los tres péptidos favorecen la función osteoblástica, con una mayor eficacia de PTHrP (107–139). Además, los tres péptidos PTHrP disminuyen la expresión génica de MMP-1 y MMP-3, mientras que únicamente los C-terminal disminuyen la producción de IL-6, así como de PGE2, que es consecuencia de una menor expresión de COX-2. PTHrP (107–139) reduce también la liberación de TNF-α. Estos efectos antiinflamatorios están relacionados con la reducción de la activación de NF-κB por ambos péptidos, y de la proteína activadora-1 (AP-1) por parte de PTHrP (107–139). Nuestros resultados indican que la actividad antisenescente y antiinflamatoria de estos péptidos radica en la región C-terminal de PTHrP, y sugieren que estos fármacos podrían tener aplicaciones en enfermedades inflamatorias crónicas como la OA.Osteoarthritis (OA) is the most frequent joint disorder and an important cause of disability in the elderly. There is great interest in the study of new therapeutic targets that may facilitate the prevention or treatment of OA, since there is currently no effective treatment. In this work, we have addressed two possible new strategies: conditioned medium (CM) from stem cells from adipose tissue (ASCs) and parathyroid hormone–related protein (PTHrP) derived peptides. ASCs have a significant therapeutic potential. Numerous studies have shown that ASCs exert beneficial effects in various models of disease through the enhancement of tissue regeneration by their multipotential differentiation. However, these benefits are also due to the downregulation of immune and inflammation responses, which are thought to depend on their paracrine activity. As a result, there has been a growing interest in the study of the secretome from these cells for possible clinical use. Our study has analized the effect of conditioned medium (CM) from ASCs in inflammatory cells, monocytes and macrophages. In monocytes stimulated with lipopolysaccharide (LPS), CM reduces the production of reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and controls the mitochondrial membrane potential. Moreover, CM significantly reduces the levels of PGE2 and cellular function of monocyte migration and phagocytosis by macrophages. Our results suggest that CM could be used in the development of therapeutical approaches for inflammatory diseases. A number of studies have shown the potential benefits of ASCs for cartilage repair. Our study shows that CM may regulate a number of key mediators involved in cartilage degeneration in osteoarthritic chondrocytes. We have observed that CM enhances type II collagen expression in osteoarthritic chondrocytes stimulated with interleukin-1\u1d6fd (IL-1\u1d6fd). In these conditions, CM reduces matrix metalloproteinase (MMP) activity in cell supernatants as well as the levels of MMP-3 and MMP-13 protein and mRNA. In addition, CM increases IL-10 levels and counteracts the stimulating effects of IL-1\u1d6fd in the production of tumor necrosis factor-\u1d6fc (TNF-\u1d6fc), IL-6, PGE2, NO, CCL2, CCL-3, CCL-4, CCL-5, CCL-8, CCL-19, CCL20, CXCL-1, CXCL-2, CXCL-3, CXCL-5 and CXCL-8. It also reduces cyclooxygenase-2 (COX-2), microsomal prostaglandin E synthase (mPGES)-1 and inducible NO synthase (iNOS) expression. These effects may be due to the inhibition of nuclear factor-κB (NF- κB) activation. Aging and exposure to different stresses determine the chondrocyte phenotype in OA. Chronic exposure to inflammatory mediators might lead to stress-induced senescence that contributes to cartilage degeneration in OA. This study has demonstrated that CM from ASCs can regulate stress-induced senescence in osteoarthritic chondrocytes. Our results indicate that CM downregulates senescence markers induced by IL-1β. Such markers include senescence-associated β-galactosidase activity (SA-β-Gal), accumulation of phosphorylated histone H2AX (γH2AX) foci and morphological changes with formation of actin stress fibers. These effects are the result of a reduction in different mediators and signalling pathways: oxidative stress, mitogen-activated protein kinases (MAPKs) activation, caveolin-1 and p21 expression and p53 acetylation, which is related to an enhanced Sirt1 expression. Consequently, CM may exert protective effects in degenerative joint conditions tissue by countering the premature senescence of osteoarthritic chondrocytes induced by inflammatory stress. OA is also associated with altered metabolism in subchondral bone. This justifies our interest in therapeutic strategies aimed at the modification of bone cell metabolism. We have investigated the effects of three PTHrP derived peptides: PTHrP (1–37) (N-terminal), PTHrP (107–111) and PTHrP (107–139) (C-terminal) on the production of inflammatory and catabolic mediators, and the appearance of senescent characteristics induced by inflammatory stress in human osteoarthritic osteoblasts. Incubation of these primary cells with IL-1β leds to an increased expression of senescence markers SA-β-Gal activity, γH2AX foci, p16, p21, p53 and caveolin-1. PTHrP (107–111) and PTHrP (107–139) significantly reduced all these parameters. These peptides improve osteoblastic function, PTHrP (107–139) showing a greater efficiency. All three PTHrP derived peptides reduce gene expression of MMP-1 and MMP3, while only C-terminal peptides decrease the production of IL-6 and PGE2, which is the consequence of COX-2 downregulation. PTHrP (107–139) also reduces TNF-α release. Such anti-inflammatory effects are related to the reduction of NF-κB activation by both peptides and activator protein-1 (AP-1) by PTHrP (107–139). Our data support an anti-senescence and anti-inflammatory role for the C-terminal moiety of PTHrP with potential applications in chronic inflammatory conditions such as OA

Caquexia tumoral: Identificación de marcadores e dianas moleculares

Traballo Fin de Grao en Medicina. Curso 2020-2021La caquexia es un trastorno metabólico multifactorial caracterizado por la pérdida involuntaria de peso, principalmente a expensas de tejido muscular y adiposo, que afecta a de forma global más de la mitad de los pacientes con cáncer. La inflamación a nivel sistémico, la liberación de sustancias por parte del tumor y otros factores neuroendocrinos contribuyen a la creación de un estado metabólico caracterizado por un elevado gasto energético, donde predominan procesos catabólicos como proteólisis y lipólisis con un claro reflejo clínico. En la actualidad no se dispone de biomarcadores que permitan un diagnóstico precoz ni de tratamientos efectivos, especialmente en fases avanzadas de la enfermedad, por lo que resulta esencial desvelar los eventos biológicos que subyacen a la caquexia asociada a cáncer. En este trabajo trataremos de abordar la identificación de biomarcadores y dianas moleculares desde la perspectiva teórica partiendo de la fisiopatología y los estudios actualesCachexia is a multifactorial metabolic disorder characterized by involuntary weight loss, mainly at the expense of muscle and adipose tissue, that affects more than half of cancer patients. Systemic inflammation, release of substances by the tumor and other neuroendocrine factors contribute to create a metabolic state characterized by a high energy expenditure, where catabolic processes such as proteolysis and lipolysis predominate with a clear clinical reflex. Presently, no biomarkers are available for early diagnosis or effective treatments, particularly in advanced stages of the disease, so it is essential to uncover the biological events underlying cancer-associated cachexia. In this work we will try to address the identification of biomarkers and molecular targets from a theoretical perspective based on the physiopathology and the current studie